De Nederlandse escitalopramzaak

Rechtbank ’s-Gravenhage, 8 april 2009, HA ZA 08-1827, Alfred E. Tiefenbacher GmbH tegen H. Lundbeck A/S en HA ZA 08-1827, Centrafarm Services B.V. tegen H. Lundbeck A/S en HA ZA 08-2172,  Ratioharm GmbH tegen H. Lundbeck A/S (met vrijwel gelijktijdige dank aan Mark van Gardingen & Richard Ebbink,  Brinkhof en Marleen van den Horst & Jaap Bremer, BarentsKrans).

Octrooirecht. Vonnis in de “Nederlandse escitalopramzaak”. In de veelbesproken parallelle Engelse procedure draaide het met name om ‘sufficiency’. Meer informatie over de Engelse procedure hier. In het Nederlandse vonnis komt de nawerkbaarheid niet aan de orde omdat  het Octrooi reeds op andere gronden wordt vernietigd.

De rechtbank volgt de lijn van EOB en eerdere Nederlandse octrooirechtspraak: openbaarheid van een racemaat is niet zonder meer nieuwheidschadelijk voor een enantiomeer daarvan. Conclusies zijn wel nieuw, maar niet inventief. De rechtbank (geconfronteerd met ander bewijs)  ‘respectfully disagrees’ met punten uit de eerdere Engelse uitspraak. Matiging 1019h proceskosten.

Lundbeck ontwikkelt, vervaardigt en verhandelt geneesmiddelen, waaronder sinds 1989 Cipramil® met de werkzame stof citalopram en Cipralex® met de werkzame stof escitalopram, dat sinds 2002 op de markt is. Beide geneesmiddelen zijn antidepressiva. Citalopram is een racemisch mengsel. De naam escitalopram verwijst naar de S of (+) enantiomeer van citalopram. Citalopram is door Lundbeck in 1975 uitgevonden en in Nederland onder bescherming gesteld door NL 192 451, dat per 4 augustus 1997 is vervallen. Een verbeterde werkwijze voor de bereiding van citalopram is onderwerp van EP 0 171 943 (hierna: EP 943). Lundbeck is tevens houdster van EP 0 347 066 (hierna: EP 066 of ‘het Octrooi’) betrekking hebbend op new enantiomers and their isolation, dat op 15 maart 1995 is verleend. EP 066 heeft drie onafhankelijke conclusies, te weten conclusie 1 voor de stof escitalopram, conclusie 6 die betrekking heeft op een werkwijze voor de verkrijging daarvan en conclusie 7 met betrekking tot een enantiomere tussenverbinding.

Bij de werkwijze volgens EP 943 en de werkwijze volgens EP 066 wordt citalopram respectievelijk escitalopram verkregen door gebruikmaking van een ringsluitingsreactie. Uit klinische studies is gebleken dat alle therapeutische activiteit van citalopram wordt veroorzaakt door de (+)enantiomeer en dat de (-)enantiomeer de therapeutische werking van het (+)enantiomeer enigszins tegenwerkt. Het therapeutisch effect van escitalopram is om die reden beter dan dat van citalopram racemaat.

Het Bundespatentgericht heeft geoordeeld dat conclusies 1 t/m 5 nietig zijn wegens gebrek aan nieuwheid in het licht van US 193 en conclusie 7 – wat betreft het (-)enantiomeer van het diol – eveneens wegens gebrek aan nieuwheid in het licht van EP 943. Conclusies 6 en 7 – voor het overige – zijn niet inventief geacht gelet op EP 943. Het Duitse deel van EP 066 is om die reden vernietigd. Kitchin J. (Patents Court) heeft bij vonnis van 4 mei 2007 conclusies 1 en 3 vernietigd wegens gebrek aan nawerkbaarheid (insufficency) en het octrooi overigens – in het bijzonder ook conclusie 6 – geldig geacht. De Court of Appeal – waar alleen de niet-nawerkbaarheid onderwerp van discussie was - heeft het vonnis van Kitchin op dit punt vernietigd. De uitspraak van de Court of Appeal is bekrachtigd door de House of Lords.

Nieuwheid

6.2 ‘Volgens vaste jurisprudentie van de Technische Kamers van Beroep van het Europees Octrooibureau is de openbaarmaking van een racemaat niet zonder meer nieuwheidschadelijk voor een enantiomeer daarvan. Daarvan is pas sprake in het geval van een direct and unambiguous disclosure of this very compound in the form of a technical teaching (zie T 1046/97). Dat in theorie de mogelijkheid zou bestaan een bekend racemaat te splitsen in de afzonderlijke enantiomeren is voor de beoordeling van de nieuwheid niet relevant (zie ook T 296/87, paragraaf 6.5). De rechtbank neemt de door het Europees Octrooibureau en in het voetspoor daarvan door de Nederlandse octrooirechters gevolgde lijn tot uitgangspunt bij de beoordeling van de nieuwheid van een enantiomeer ten opzichte van een racemaat.’

Nu niet is komen vast te staan dat men escitalopram voor de prioriteitsdatum daadwerkelijk in handen heeft gehad, moet de stof als nieuw worden aangemerkt, aldus de rechtbank.

Inventiviteit

Conclusies 1 - 5: De rechtbank concludeert allereerst dat de gemiddelde vakman die het racemisch citalopram in handen had voldoende motivatie had om te proberen citalopram te splitsen teneinde beide afzonderlijke enantiomeren in handen te krijgen. Dit, aangezien bekend was dat de biologische activiteit van enantiomeren kan verschillen. Ook waren op de prioriteitsdatum diverse racemische mengsels gesplitst. Ook van de FDA regulations, die splitsing niet verplichten, maar die wel aanmoedigen de afzonderlijke enantiomeren te onderzoeken op werkzaamheid, ging naar het oordeel van de rechtbank een sterke prikkel uit.

Vervolgens onderzoekt de rechtbank of de gemiddelde vakman daartoe  op de prioriteitsdatum zonder inventieve denkarbeid in staat was.

Niet bestreden is dat er op de prioriteitsdatum verschillende methoden bekend waren om een racemisch mengsel te scheiden in de afzonderlijke enantiomeren, die ook tot de algemene vakkennis van de gemiddelde vakman behoorden. Partijen waren het erover eens dat vooraf niet kon worden voorspeld of een, en zo ja welke werkwijze zou leiden tot verkrijging van een enantiomeer. Bij het uitblijven van succes hij in elk geval alle voornoemde werkwijzen toepassen. Pas als deze drie methoden niet tot de enantiomeren zouden leiden, zou hij mogelijk een andere route gaan bewandelen.

Uitgangspunt bij deze experimenten is het bekende racemisch citalopram, waarvoor EP 943 een verbeterde syntheseroute beschrijft en welk document derhalve als meest nabije stand van de techniek heeft te gelden. Het verschil tussen EP 943 en EP 066 is dan dat in EP 066 escitalopram is verkregen, het enantiomeer van citalopram waardoor de therapeutische werking van citalopram wordt veroorzaakt. Derhalve kan het objectieve probleem, waarvoor de vakman een oplossing zoekt, volgens de rechtbank worden omschreven als: kan citalopram worden gesplitst in diens enantiomeren teneinde het enantiomeer met de (meeste) therapeutische werkzaamheid te verkrijgen?

De gemiddelde vakman die zich voor dit probleem gesteld ziet zou als eerste proberen citalopram zelf te splitsen. Evenmin in geschil is dat de vakman daarna routinematig klassieke resolutie van citalopram-derivaten zou beproeven. Gelet op hetgeen in de overgelegde rapporten en bijlagen is vermeld met betrekking tot de experimenten die zijn uitgevoerd met citalopram-derivaten, stelt de rechtbank vast dat Lundbeck minder heeft gedaan dan de gemiddelde vakman door toepassing van zijn algemene vakkennis gedaan zou hebben in zijn zoektocht naar de enantiomeren van citalopram.

Het beperkte aantal door Lundbeck gerapporteerde experimenten met citalopramderivaten heeft Tiefenbacher c.s. aanleiding gegeven experimenten uit te laten voeren door Matrix. Naar het oordeel van de rechtbank is met het rapport van Matrix genoegzaam aangetoond dat de gemiddelde vakman op de prioriteitsdatum, door middel van fractionele kristallisatie gebruik makend van voor de hand liggende citalopram derivaten en gebruikelijke chirale zuren en oplosmiddelen, met routinematige en systematisch uitgevoerde experimenten, binnen aanvaardbare tijd en dus zonder undue burden, enantiomeerzuiver escitalopram zou hebben verkregen. Conclusie 1 is aldus niet inventief. Afhankelijke conclusies 2 tot en met 5, delen het lot van Conclusie 1.

Conclusies 6 en 7: Het verschil tussen EP 943 en EP 066 is dat bij de werkwijze volgens EP 943 gebruik wordt gemaakt van de SN1-reactie en racemisch citalopram wordt verkregen. Bij de werkwijze volgens conclusie 6 van EP 066 wordt het optische zuivere escitalopram verkregen doordat, uitgaande van het optisch zuivere diol, een stereoselectieve SN2-reactie wordt toegepast. Daaruit volgt volgens de rechtbank dat de objectieve probleemstelling is te formuleren als volgt: hoe kan de in EP 943 beschreven werkwijze zodanig worden aangepast dat het optisch zuivere enantiomeer wordt verkregen?

Volgens Tiefenbacher c.s. was het scheiden van het racemische diol in zijn enantiomeren een routinematige handeling die op de prioriteitsdatum zonder inventieve arbeid door de gemiddelde vakman succesvol kon worden uitgevoerd. Lundbeck heeft dat niet gemotiveerd bestreden. Daarmee is het gebrek aan inventiviteit van conclusie 7, dat ziet op het enantiomere diol, aldus de rechtbank, gegeven.

Vervolgens komt de rechtbank tot de slotsom dat de gemiddelde vakman op grond van zijn algemene vakkennis zou inzien dat hij door middel van een SN2-reactie het – zonder inventieve denkarbeid verkregen – optisch zuivere diol zou kunnen omzetten in optisch zuiver citalopram. Op grond van de zogenoemde Baldwin Rules (die de gemiddelde vakman volgens de Haagse rechtbank in tegenstelling tot het oordeel van Kitchin J wel van toepassing zou achten) en diverse publicaties in de stand van de techniek zou hij verwachten dat dit succesvol zou verlopen en er zouden door hem geen andere problemen worden gezien van dien aard dat hij desalniettemin van het uitvoeren van een SN2-reactie met het enantiomere diol zou afzien. Vast staat verder volgens de rechtbank dat het uitvoeren van zo’n SN2-reactie en de verdere stappen voor de verkrijging van escitalopram geen inventieve denkarbeid vergde en ook dat de gemiddelde vakman daarmee escitalopram zou hebben verkregen. Dat leidt tot de slotsom dat ook conclusie 6 inventiviteit ontbeert. 

De rechtbank stelt de advocaatkosten aan de zijde van Ratiopharm vast op €290.000 (gelijk aan de door Lundbeck gevorderde advocaatkosten), in plaats van op de door Ratiopharm gevorderde €427.346,58.

Lees het vonnis hier.