Octrooi tegen seksuele stoornissen nietig, vermalen werkzame stof voor versnelde opname lag volstrekt voor de hand

Rechtbank Den Haag 26 oktober 2016, IEF 16345; LS&R 1388; ECLI:NL:RBDHA:2016:12751 (ACTELION PHARMACEUTICALS LTD tegen ICOS CORPORATION) Octrooi. Geneesmiddel. Zowel Actelion als Icos ontwikkelen en exploiteren geneesmiddelen. Actelion wenst ‘tadalafil’ op de Nederlandse markt te brengen zodra het ABC is verlopen. Icos kan zich niet op EP 092 beroepen omdat het octrooi nietig is. Actelion stelt terecht dat WO 675, net als het octrooi, tot doel heeft seksuele stoornissen te behandelen met behulp van tadalafil. Het enige verschil tussen Icos' octrooi en WO675 is de relatief kleine deeltjesgrootte van de tadalafil, waarmee de oplossnelheid van tadalafil wordt verbeterd en daarmee de biologische beschikbaarheid. Het door het octrooi opgeloste objectieve technische probleem is derhalve: het voorzien in een vorm van tadalafil (voor orale toediening) met een verbeterde oplossnelheid (ten opzichte van de ‘ruwe’ vorm) en (daarmee) een verbeterde biologische beschikbaarheid. Het verkleinen van de deeltjesgrootte is een voor de hand liggend extra voordeel van het vermalen tot kleinere deeltjes. Conclusie 1 is niet inventief, het Nederlandse deel van EP 092.

Actelion stelt onder meer dat conclusie 1 van het octrooi en ook de overige conclusies inventiviteit ontberen. Zoals bij pleidooi verduidelijkt, voert zij in dit verband, zakelijk weergegeven, onder meer het navolgende aan.

3.2.1. WO 675 heeft net als het octrooi tot doel seksuele stoornissen te behandelen met behulp van tadalafil. Uitgaande van WO 675 als meest nabije stand van de techniek is het enige verschil tussen conclusie 1 van het octrooi en WO 675 de relatief kleine deeltjesgrootte van de tadalafil.

3.2.2. Het technisch effect van de kleinere deeltjesgrootte is dat met de verkleining de oplossnelheid van tadalafil wordt verbeterd en daarmee de biologische beschikbaarheid. Het door het octrooi opgeloste objectieve technische probleem is derhalve: het voorzien in een vorm van tadalafil (voor orale toediening) met een verbeterde oplossnelheid (ten opzichte van de ‘ruwe’ vorm) en (daarmee) een verbeterde biologische beschikbaarheid.

3.2.3. De vakman wist of zou routinematig vaststellen dat tadalafil een slecht in water oplosbare stof is. De door het octrooi geboden oplossing, het verkleinen van de deeltjes, lag dan volstrekt voor de hand. Op de prioriteitsdatum was het algemene vakkennis op het gebied van de farmacie dat het verkleinen van de deeltjesgrootte een methode was om de oplossnelheid, en daarmee in de regel de biologische beschikbaarheid, van slecht in water oplosbare stoffen zoals tadalafil te verbeteren. De gemiddelde vakman die op zoek was naar een manier om de oplossnelheid van tadalafil, en zodoende ook de biobeschikbaarheid, te verbeteren zou als onderdeel van zijn routinewerkzaamheden proberen de deeltjesgrootte te verkleinen met een redelijke verwachting van succes. De gemiddelde vakman (hierna: de vakman) bestaat in dit geval uit ten minste een formuleringswetenschapper en een farmaceutische scheikundige. Bijvoorbeeld uit het handboek van Lieberman zou de vakman weten dat een deeltjesgrootte in het bereik van 10 tot 40 micron de voorkeur geniet. De vakman zou daarom zonder inventieve arbeid de afmeting van de deeltjes van tadalafil vinden zoals geclaimd door conclusie 1 van het octrooi. Door het verkleinen van de deeltjesgrootte wordt ook de reproduceerbaarheid van de samenstelling verbeterd. Dit is een even voor de hand liggend extra voordeel van het malen tot kleinere deeltjes. Conclusie 1 is dan ook niet inventief.

4.1. De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 092 op grond van artikel 64 EVEX-Verdrag2 en artikel 24 lid 4 EEX II-Vo3. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 ROW4.

Inventiviteit
4.2. Het octrooi beoogt een farmaceutische formulering van tadalafil ter beschikking te stellen met een ten opzichte van de stand van de techniek verbeterde biobeschikbaarheid, in het bijzonder een sneller begin van de therapeutische werking (onset), die kan worden gebruikt bij de behandeling van seksuele stoornissen (vergelijk vooral paragrafen 0006, 0009 en 0012 van de beschrijving).5 Gezien deze doelstelling moet WO 675, dat het gebruik van tadalafil voor de behandeling van erectiestoornissen openbaart, worden aangemerkt als een reëel uitgangspunt voor de vakman. Daaraan staat niet in de weg dat WO 675 de slechte oplosbaarheid in water van tadalafil niet noemt. In het midden kan blijven of, zoals Icos betoogt, niet WO 675 maar Butler de meest nabije stand van de techniek inhoudt omdat, zo dat het geval is, het octrooi ook ten opzichte van een in dat geval reëel, maar verder verwijderd uitgangspunt inventief dient te zijn.

4.3. Zoals Actelion terecht stelt is het enige verschil tussen de materie van conclusie 1 en WO 675 de maatregel in conclusie 1 met betrekking tot de grootte van de deeltjes. Het technisch effect van deze maatregel is dat de onset van het therapeutisch effect van tadalafil wordt verbeterd ten opzichte van bestaande formuleringen, zoals de ‘ruwe’ vorm en het co-precipitaat van Butler. Uit voorbeelden 1 en 3 van het octrooi blijkt dat de oplossnelheid van tadalafil wordt vergroot en de onset wordt verbeterd door kleinere deeltjes, terwijl voorbeeld 2 van het octrooi het effect van vervroeging van de onset ook plausibel maakt ten opzichte van het co-precipitaat.6 Nu dat geen punt van discussie is geweest, gaan partijen er kennelijk vanuit dat een verbetering van de onset ten opzichte van het co-precipitaat van Butler tevens een verbetering is ten opzichte van de formulering(en) van WO 675.

4.4. Partijen zijn het er kennelijk ook over eens dat verbetering van de onset tevens verbetering van de biologische beschikbaarheid betekent. Op een concrete vraag dienaangaande tijdens het pleidooi heeft Icos immers verklaard dat een vervroegde onset een verbeterde biologische beschikbaarheid meebrengt. Voor zover Icos in dit kader heeft willen betogen dat de biologische beschikbaarheid ook op ander wijze kan verbeteren, moet die stelling worden verworpen omdat dergelijke andere verbeteringen van de biobeschikbaarheid niet uit het octrooi zijn af te leiden.

4.5. Gezien het voorgaande kan, uitgaande van WO 675 als meest nabije stand van de techniek, het door het octrooi opgeloste objectieve technische probleem worden omschreven als het verschaffen van een formulering van tadalafil met een ten opzichte van de stand van de techniek sneller begin van de therapeutische werking en daarmee een verbeterde biologische beschikbaarheid.

4.6. Partijen hebben verschillende opvattingen over wie als de vakman moet worden aangemerkt, maar niet in geschil is dat de inhoud van de hiervoor weergegeven publicaties van Lieberman (2.7.4), Gibaldi (2.7.5), Gennaro (2.7.6) en Chaumeil (2.7.7) kan worden aangemerkt als algemene vakkennis, waarover de vakman bij het oplossen van het probleem kon beschikken. De vakman weet dus dat, zoals het bijvoorbeeld wordt omschreven in Gibaldi, de deeltjes van slecht oplosbare stoffen kunnen worden verkleind door micronisatie en dat dit in het algemeen leidt tot een snellere oplossing en absorptie7 van de stof. Eveneens is niet in geschil dat de vakman weet dat tadalafil zo’n slecht oplosbare stof is. De vakman zal zich voorts realiseren dat een snellere oplossing en absorptie leidt tot een sneller begin van de therapeutische werking. Voorts weerspreekt Icos niet dat micronisatie voor de vakman een routinehandeling is. Icos merkt op dat in het algemeen bij micronisatie problemen zouden kunnen ontstaan, maar dat de vakman in dit concrete geval aanleiding had daarom van micronisatie af te zien, heeft Icos niet inzichtelijk gemaakt.

4.7. Gelet op een en ander zal de vakman in ieder geval proberen het probleem op te lossen door de tadalafil te microniseren. Een pointer in WO 675 heeft hij daarvoor niet nodig omdat hij kan leunen op zijn vakkennis. Of de vakman daarbij de deeltjes zal verkleinen tot 40 micron of minder is niet van belang nu niet blijkt dat het technisch effect juist aan deze grenswaarde moet worden toegeschreven. Overigens wijst Actelion er met verwijzing naar Lieberman terecht op dat verkleining van de deeltjes tot een grootte van 10 m tot 40 m kennelijk gebruikelijk is. Enige inventiviteit is aan die grenswaarde niet te ontlenen.

4.8. De rechtbank acht niet aannemelijk dat de vakman in Butler enige aanleiding zou vinden om van microniseren af te zien of daarvan geen gunstig resultaat te verwachten. Butler beoogt verbetering van de oplosbaarheid van (onder andere) tadalafil, maar geeft geen informatie over de onset van de therapeutische werking van de door hem voorgestelde solid dispersion. Butler geeft ook geen informatie over de bereikte deeltjesgrootte van de solid dispersion. Icos heeft voorts niet overtuigend weersproken dat, zoals Actelion heeft gesteld, niet alle solid dispersions ook solid solutions zijn en dat de deeltjesgrootte (in solid dispersions die geen solid solutions zijn) uiteen kan lopen en niet is teruggebracht tot afzonderlijke moleculen zoals dat bij solid solutions het geval is.8

4.9. De rechtbank acht evenmin aannemelijk dat de wetenschap van de slechte oplosbaarheid en/of zijn door Icos gestelde wetenschap van de slechte permeabiliteit van tadalafil bij de vakman een negatieve verwachting van het succes van microniseren zou(den) wekken of hem van het beproeven van microniseren zou(den) weerhouden. Die eigenschappen staan er niet aan in de weg dat microniseren de oplossnelheid vergroot zodat versnelling van de absorptie en het begin van de therapeutische werking verwacht kan worden. Voormeld artikel van Chaumeil, deel van de algemene vakkennis van de vakman, spoort dan ook aan allereerst de oplossnelheid te verbeteren: The first, and often only, parameter that can improve the bioavailability of a poorly soluble drug is its rate of dissolution in the digestive fluids.9 De vakman is zich er bovendien van bewust dat de opgeloste hoeveelheid tadalafil dynamisch is omdat, wanneer de maximale oplosbaarheid zou worden bereikt, deze door de absorptie wordt verlaagd waarna opnieuw oplossing kan plaatsvinden.10

4.10. De vakman weet tevoren niet of micronisatie het gewenste resultaat zal hebben, maar hij zal minst genomen een neutrale houding aannemen. In de jurisprudentie van de kamers van beroep van het EOB is aanvaard dat indien 1) de stand van de techniek de vakman in de richting van een bepaald nader onderzoek stuurt en 2) de vakman dat onderzoek door routine-experimenten kan uitvoeren aan de expectation of success minder zware eisen gesteld moeten worden. Wanneer in een dergelijk geval de vakman niet een bepaalde verwachting heeft van het resultaat van de experimenten maar een neutrale try and see-houding aanneemt, is een reasonable expectation of success volgens deze jurisprudentie niet afwezig.11 Een dergelijk geval doet zich hier voor. De rechtbank onderschrijft daarom het standpunt van Actelion dat de materie van conclusie 1 van het octrooi niet inventief is.

4.11. In de dagvaarding heeft Actelion gesteld en onderbouwd dat de volgconclusies evenmin inventief zijn. Het zou gaan om voor de hand liggende varianten of toepassingen van de materie van conclusie 1. Bij conclusie van antwoord heeft Icos dat niet, althans onvoldoende, weersproken. Eerst bij pleidooi heeft zij alsnog gemotiveerd betoogd dat conclusie 19 wel degelijk inventief zou zijn. Deze betwisting in dit late stadium van de procedure is echter in strijd met de eisen van een behoorlijk procesorde, in het bijzonder die van het versneld regime in octrooizaken, zodat daaraan voorbijgegaan moet worden.

Conclusie
4.12. Het voorgaande leidt tot de slotsom dat de vordering tot vernietiging van het Nederlandse deel van EP 092 dient te worden toegewezen met veroordeling van Icos in de volgens artikel 1019h Rv te begroten proceskosten. In dit verband is van belang dat partijen kennelijke beide menen dat sprake is van een vooruitgeschoven inbreukverweer van Actelion. Partijen hebben voorts verklaard overeenstemming te hebben bereikt over de hoogte van de proceskosten op een bedrag van € 250.000,- , zodat dit bedrag aan Actelion wordt toegewezen.

5 De beslissing
De rechtbank:

5.1. Vernietigt het Nederlandse deel van EP 1 200 092 B1;